Boeken

Wednesday, June 19, 2013

De menselijke stofwisseling als informatieproces

In het NWO-programma Computational Life Sciences werken biologen samen met chemici, informatici en wiskundigen om nieuwe computationele methoden te ontwikkelen die nodig zijn voor het begrijpen van biologische systemen. Een van de CLS-projecten richt zich op het begrijpen van de menselijke stofwisseling: Hoe maken voedingsstoffen de mens maken tot wie hij is? 



Dit artikel is gepubliceerd in I/O Magazine, juni 2013

Wat ons lichaam doet met de voedingsstoffen die het binnenkrijgt, verschilt van persoon tot persoon. De een komt snel aan, de ander niet. Bij de een verhoogt zout de kans op hart- en vaatziekten flink, bij de ander heeft het nauwelijks invloed. Het ontwikkelen van kwantitatieve modellen die verklaren hoe dat komt, is een grote uitdaging binnen de biologie. Zulke kwantitatieve modellen kunnen vervolgens gebruikt worden om voedings-, gezondheids- en medicijnadviezen op maat te geven. Dat is in ieder geval de toekomstdroom.

Om die toekomstdroom te realiseren, is de informatica inmiddels onmisbaar geworden. Dat komt door de enorme hoeveelheden experimentele data die biologen verzamelen over de mens als biochemische machine: data van de genen, de activiteiten van die genen, de eiwitten waarvoor de genen de bouwinstructies bevatten en de stofwisselingsproducten die binnen en buiten de lichaamscellen worden gemaakt. De informatica is nodig om die datastromen te analyseren. Sinds 2003 kent Nederland het NWO-programma Computational Life Sciences (CLS, zie kader) om onderzoek binnen deze tak van de informatica te ondersteunen.

“Voor mij gaat Computational Life Sciences over het koppelen van data aan modellen”, zegt Marcel Reinders, lid van de CLS-programmacommissie en hoogleraar bioinformatica aan de TU Delft. “Het interessante van CLS is dat de verschillende disciplines zodanig aan het mengen zijn, dat je niet meer zo makkelijk kunt praten over dé informaticacomponent, dé biologiecomponent of dé wiskundecomponent van een CLS-project. Als je een CLS-onderzoeksprobleem alleen aan een wiskundige geeft, dan krijg je een mooie theorie waar een bioloog weinig aan heeft. Geef je het alleen aan een informaticus, dan krijg je een algoritme verpakt in een mooi interface, waar de bioloog en de wiskundige weinig aan hebben. Het belangrijkste resultaat van CLS tot nu toe is dat het programma biologen, informatici en wiskundigen bij elkaar heeft gebracht en dat daar een synergie uit is ontstaan.”

Op de stoel van de ontwerper
Waar het bij elkaar brengen van biologen, informatici en wiskundigen toe kan leiden, laat het net afgeronde CLS-project over metabole netwerken zien. Door het combineren van experimentele biologische data met wiskundige theorieën en efficiënte computeralgoritmes, heeft dit project nieuwe inzichten over de stofwisseling opgeleverd. VU-hoogleraar systeembioinformatica Bas Teusink leidde het project. Teusink: “Sla een tekstboek over biochemie open en het lijkt alsof we alles al weten over de stofwisseling. Niets is minder waar. Neem de enzymen, de katalysatoren tijdens de stofwisseling. We hebben vele metingen van de enzymniveaus, maar niemand heeft een interpretatie voor die metingen. Het lijkt een zooitje. Waarom gaat een enzymniveau in het ene geval tweemaal omhoog en blijft het in het andere geval gelijk?”

Tijdens de stofwisseling staat een lichaamscel eigenlijk voor een grote logistieke opgave: Hoe regel je alle chemische verkeersstromen zodat de juiste stoffen in de juiste verhoudingen worden gemaakt of afgebroken? Teusink en zijn projectmedewerkers hebben daarom een stap terug gedaan en zich af gevraagd: Wat zijn de logische ontwerp-principes waaraan een cel zou moeten voldoen om bij de stofwisseling zo efficiënt mogelijk om te gaan met de beschikbare hoeveelheden energie en materiaal? Robuustheid is een van de logische vereisten: het systeem moet tegen een stootje kunnen. Reguleerbaarheid is een andere logische eis: het systeem moet adequaat in kunnen spelen op veranderingen in de omgeving. Wanneer je een biertje drinkt, signaleert de lever alcoholmoleculen en geeft de levercellen de instructie om enzymen aan te maken die de alcohol afbreken.

De onderzoekers zijn als een soort bio-ingenieurs zelf op de stoel van de ontwerper gaan zitten, hebben verschillende modellen ontworpen en zijn die gaan testen en fijnregelen met de beschikbare experimentele data. Uitgangspunt was de gistcel, die vanwege zijn grote genetische overlap met de mens al decennialang als modelorganisme wordt bestudeerd.

Teusink en zijn collega’s van de Vrije Universiteit Amsterdam en de TU Delft hebben een methode ontwikkeld waarmee ze de optimale enzymverdeling bij de stofwisseling kunnen berekenen op basis van de moleculaire eigenschappen van de individuele enzymen (hoe goed bindt het enzym? hoe groot is het enzym?). “Het is een soort kosten-batenanalyse als functie van de enzymniveaus”, zegt Teusink, “met als randvoorwaarde dat er voor een bepaalde route maar een bepaalde hoeveelheid materiaal beschikbaar is. Bestaande theorieën hielden geen rekening met die randvoorwaarde; wij voor het eerst wel.”

Vanuit informatica-oogpunt ligt het kernprobleem in het omgaan met een hoogdimensionale ruimte (evenveel dimensies als er enzymen worden meegenomen in het model) en het variëren van het honderdtal parameters dat per model kan worden ingesteld. Het aantal mogelijkheden explodeert al snel, waardoor modellen voor stofwisseling het karakter krijgen van wat informatici NP-harde problemen noemen. Een ander informaticaprobleem is de vraag hoe je een biologisch relevante visualisatie maakt van zo’n hoogdimensionaal probleem.



Verkeersstromen op een wegenkaart
Begin maart van dit jaar maakte een grote groep internationale wetenschappers voor het eerst een wegenkaart bekend van de complete menselijke stofwisseling. Een model van 7.440 biochemische reacties tussen meer dan vijfduizend voedingsstoffen laat zien hoe ons lichaam voedingsstoffen verteert, bewerkt en gebruikt als nieuw bouwmateriaal. Zonder twijfel een grote doorbraak. Maar wat nog ontbreekt, is wat het verkeer op die wegen is: hoeveel van welk stofje kiest welke weg? Hoe zijn de afstellingen van de verkeerslichten, ofwel de enzymen, die reacties kunnen versnellen, vertragen en zelfs stop zetten? 

Een grote uitdagingen voor de Computational Life Sciences is om een informatiemodel te ontwikkelen voor de wegenkaart van de menselijke stofwisseling. Reinders denkt dat het realistisch is om te verwachten dat we die wegenkaart in de komende decennia kunnen aanvullen met de benodigde verkeersstromen.

“De wereld van de cel lijkt soms ingewikkelder dan de wereld van de natuurkunde zelf”, zegt Reinders. “Dat kan natuurlijk niet, maar toch. Het menselijk lichaam is een ontzettend in elkaar grijpend systeem dat bestaat uit zo’n 1014 cellen. Om een subsysteem te modelleren, moeten we soms aannemen dat een bepaald eiwitniveau constant is. Maar wanneer we het model testen, blijkt vaak dat we dat eiwitniveau toch niet constant hadden mogen veronderstellen. Tegen dat soort problemen lopen we in de bioinformatica vaak aan.”

“De kunst is om uit te vinden wat je wel en wat je niet mag vereenvoudigen”, vult Teusink aan. “Mijn ideaal is om uit te zoomen van alle details en dan te kijken of we patronen kunnen ontdekken. Een gas lijkt ook een wirwar van botsende moleculen, maar toch kunnen natuurkundigen een statistische gaswet afleiden. Mijn hoop is dat we in de systeembiologie tussen alle complexiteit door ook zulke wetten vinden.”



De smaak van kaas voorspellen
Eind dit jaar loopt het CLS-programma af. Of er een nieuwe CLS-subsidieronde gaat komen, is nog onduidelijk. Maar stel dat die er komt, wat staat dan op het verlanglijstje van de CLS-onderzoekers? “Dan denk ik dat ik de schaal en de complexiteit van de modellen zou willen vergroten”, zegt Reinders. “Dan zouden we meer enzymen en meer lagen van regulatie kunnen modelleren. En misschien zouden we ook moeten denken aan grotere projecten. Hoewel Nederland internationaal aardig meedoet, ontbreekt het bij ons aan grote projecten. In Duitsland is een project gestart om in tien jaar tijd de lever door te meten en te rekenen. In China willen ze een miljoen mensen genetisch gaan sequencen.”

Daarnaast denkt Reinders ook dat een nieuwe CLS-ronde zich wat meer zou kunnen richten op voorspellen in plaats van op alleen beschrijven: “De huidige CLS-programma’s zijn nog vrij fundamenteel en voor de industrie is het gat naar hun praktijk nog vrij groot. Daarbij moeten we wel bedenken dat dit veld pas tien jaar bestaat. Dat is te kort om al onze modellen ook te toetsen aan de industriële praktijk.” Teusink haakt daar op in: “We krijgen wel eens de vraag van een bedrijf of we niet een model hebben dat voorspelt hoe een bepaalde kaas gaat smaken, maar zo ver zijn we nog niet. Aan de andere kant zie ik wel al de eerste modellen verschijnen die genoeg inzicht geven om het aantal experimenten flink te beperken.”

Computational Life Sciences is voor veel informatici nog vrij onbekend terrein. En onbekend maakt onbemind, vinden Reinders en Teusink. Jammer, want goede informatici kan het vakgebied hard gebruiken. “Ik zou informatici graag uitnodigen om de stap naar de Computational Life Sciences te maken”, zegt Reinders. “Informatica is veel meer dan de Google-wereld van enen en nullen.”

Teusink ziet allerlei interessante analogieën tussen biologische netwerken en netwerken uit de informatica, zoals het Internet. “Maar dat je als informaticus kunt meehelpen aan het begrijpen hoe de levende natuur in elkaar staakt, hoe veroudering werkt, wat voeding precies in ons lichaam doet en hoe we gezondheid kunnen verbeteren, dat is toch wel de grootste uitdaging.”

[kader:]
Het NWO-programma Computational Life Sciences

Het programma Computational Life Sciences (CLS) richt zich op de informaticakant van de systeembiologie. Systeembiologen maken kwantitatieve modellen die beschrijven hoe een biologisch systeem werkt: van moleculair en cellulair niveau, via intercellulair niveau naar complete organen en een compleet organisme zoals de mens. CLS-onderzoek ging in de afgelopen jaren over een breed scala aan onderwerpen: onder andere over de menselijke stofwisseling, het afweersysteem, malaria, de genexpressie bij koralen en de communicatie tussen een enkele hersencel en zijn directe omgeving.

Het CLS-programma kende drie subsidierondes: in 2003, 2007 en 2008. De eerste ronde was gericht op het modelleren van biologische deelsystemen zoals een cel, orgaan of organisme. Voor deze ronde was 5,5 miljoen euro beschikbaar (gefinancierd door NWO, stichting Nationale Computerfaciliteiten (NCF) en ZonMW). De tweede en derde ronde waren gericht op het modelleren van biologische netwerken met nieuwe methoden uit de informatica en de wiskunde. Gezamenlijk hadden deze twee rondes een budget van 4,8 miljoen euro (gefinancierd door NWO, NCF, het Netherlands Bioinformatics Centre (NBIC) en het National Genomics Initiative (NGI)).

[Summary in English:]
In 2003 the Dutch National Science Foundation NWO started the program Computational Life Sciences (CLS). The aim of CLS was to strengthen a specific part of computer science that has become indispensable within systems biology. In systems biology biologists cooperate with chemists, mathematicians and computer scientists to develop quantitative models of detailed biological processes. In recent years Dutch CLS-research has covered a broad range of biological subjects: metabolism, the immune system, malaria, gene expression in corals and the communication between a single neuron and its near environment. CLS runs till 2014.

Internet
Meer over de diverse projecten binnen CLS:
www.nwo.nl/onderzoek-en-resultaten/programmas/computational+life+sciences