De chemische signaaloverdracht tussen twee hersencellen is de elementaire bouwsteen van alle hersenfuncties, van het hele menselijke bewustzijn. Biochemici ontrafelen molecuul voor molecuul hoe hersencellen chemisch met elkaar praten.
Dit artikel is gepubliceerd in Chemisch2Weekblad, februari 2006
De menselijke hersenen bevatten ongeveer net zoveel hersencellen als het aantal sterren in de Melkweg: zo’n honderd miljard. Het aantal verbindingen tussen die hersencellen is nog eens duizend tot tienduizend maal zo groot, veel meer dan het aantal sterrenstelsels in het hele universum. De hersenen zijn een universum in zichzelf. Ze maken dat we ‘ik’ kunnen zeggen, dat we ons bewust zijn van wie we zijn. Ze kunnen de prachtigste muziekstukken componeren, de ingewikkeldste wiskunde bedenken en de voet van een voetballer aansturen, die een vrije trap met een prachtige boog in het doel schiet. Maar ze kunnen ook op hol slaan en manisch, depressief of schizofreen worden. Of alle herinneringen verliezen.
Het is nauwelijks te bevatten dat aan de basis van dat alles de elektrische en chemische communicatie tussen hersencellen staat. Een vurende hersencel, ofwel neuron, stuurt een elektrisch signaal naar zijn uitlopers. Aan het uiteinde gekomen, wordt een chemisch signaal opgewekt: er komen neurotransmitters vrij. Die neurotransmitters diffunderen door een nauwe spleet, de synaps, van het ene naar het andere neuron. Het ontvangende neuron pikt die chemische stofjes met specifieke receptoren weer op. Zo praat het ene neuron met het andere, en meestal met vele andere tegelijk. Althans, dat is het simpele beeld uit de schoolboekjes.
Maar hoe meer je op de chemische communicatie inzoomt, hoe ingewikkelder het in elkaar blijkt te zitten. In het uiteinde van een neuron zitten een soort blaasjes vol met neurotransmitters. Als er een elektrisch signaal aankomt, maken een boel van die blaasjes contact met het uiteinde van het neuron. Hun wanden versmelten met elkaar, zodat elk blaasje eigenlijk wordt geopend. Zo komen de neurotransmitters vrij. We kennen momenteel een kleine honderd van die chemische stofjes. De chemische overdracht of synaptische vertraging duurt minder dan een milliseconde, wat snel lijkt, maar toch traag is vergeleken met hoe snel de huidige computers hun bits en bytes verwerken.
Truc met de vallende munt
“Er is een mooi experiment om die synaptische vertraging te laten zien”, zegt Reinhard Jahn, onderzoeksdirecteur neurobiologie bij het Max Planck Instituut voor biofysische chemie in het Duitse Göttingen. “Neem een munt in je hand. Vraag nu iemand anders om zijn hand direct onder de jouwe te plaatsen. De truc is nu dat die ander moet proberen om de munt te vangen, nadat jij die hebt laten vallen. Dat is onmogelijk. Zodra jij de munt laat vallen, moet de ander de waarneming van dat vallen eerst in zijn hersenen verwerken en vervolgens de spieren van zijn hand aansturen voor het vangen. Die signalen gaan langs zoveel neuronen dat de chemische vertraging tussen de synapsen het onmogelijk maakt de munt te vangen.”
Het proces van het vrij laten komen van de neurotransmitters uit de synaptische blaasjes, exocytose geheten, is essentieel, want er kan zo vreselijk veel bij misgaan. Bioloog en chemicus Jahn is een wereldexpert op het gebied van exocytose. “De chemische signaaloverdracht tussen twee neuronen is de elementaire bouwsteen van alle hersenfuncties, van het hele menselijke bewustzijn. Aan de kant van het zendende neuron speelt exocytose de hoofdrol. Aan de kant van het ontvangende neuron spelen de receptoren voor neurotransmitters, zeg maar de ontvangers van het chemische signaal, de hoofdrol. Als we beide processen begrijpen dan kunnen we hopelijk ook veel beter ingrijpen in de chemie van het brein.”
Precies op het terrein van het begrijpen van de exocytose hebben biochemici de afgelopen tien jaar belangrijke bijdragen geleverd. Jahn: “Exocytose wordt geregeld door een gigantische supramoleculaire machine. In die machine werken honderden eiwitten en duizenden lipiden. We weten nu dat in elk synapsuiteinde ongeveer honderd synaptische blaasjes zitten. Hoeveel blaasjes er bij een elektrische trigger fuseren met het membraan, verschilt nogal.”
Eén blaasje meet gemiddeld 42 nanometer in diameter en in elk zitten enige duizenden transmittermoleculen. Maar een blaasje fuseert niet vanzelf met de wand. “Daar zijn eiwitten voor nodig”, legt Jahn uit. “De snare-eiwitten. Die knappen het vuile werk op. Zelf worden ze gerecycled door weer een ander eiwit. De ontdekking van die snare’s zou trouwens nog wel eens een Nobelprijs kunnen opleveren.”
Na het versmelten met het membraan, worden er nieuwe blaasjes uit het membraan gevormd. Dat is het omgekeerde proces van exocytose: de endocytose. En ze worden opnieuw gevuld met neurotransmitters. Jahn: “Voordat de blaasjes klaar zijn voor hergebruik duurt wel een seconde of dertig tot veertig. Een langzaam proces dus. Niet alle blaasjes worden trouwens tegelijk gebruikt voor de chemische communicatie tussen neuronen.”
Het ontwikkelen van een volledig mechanistisch en kwantitatief moleculair model voor het exocytoseproces is het grote doel voor Jahn. “Het is moeilijk te zeggen wat de grootste onbekende hierin is. Het ontbreekt ons vooral aan kwantitatieve informatie. Hoeveel molecuulcomplexen zijn er nodig? Hoe beïnvloedt hun aantal het praten van neuronen met elkaar? Hoe zijn ze georganiseerd? Wat de snare’s doen, begrijpen we inmiddels vrij goed, maar niet hoe het volledige proces wordt gereguleerd.”
Meettechnieken
Gelukkig komen er steeds betere analytisch-chemische technieken om die exocytose zo precies mogelijk in plaats en tijd te meten, meestal in diercellen als modelsystemen.
Jahn: “Exocytose is een van de snelste processen in de cel, en dus hebben we snelle meettechnieken nodig. Met koolstof micro-elektroden van vijf micrometer diameter kunnen we het loslaten van de neurotransmitters tijdens de exocytose meten aan een enkele cel. We plaatsen de elektrode dichtbij het celmembraan van de synaps. In feite meten we de oxidatie of reductie van de vrijgekomen transmitter aan het oppervlak van de koolstofelektrode. Fuseert een synaptisch blaasje met het membraan, dan komen de neurotransmitters vrij en meten we een oxidatiestroompje in de elektrode. De methode is heel gevoelig voor de hoeveelheid neurotransmitter en kan het proces in fracties van een milliseconde volgen. Maar de methode werkt alleen bij die klasse van neurotransmitters die gemakkelijk geoxideerd kunnen worden.”
Een andere manier om exocytose te bestuderen is het aanbrengen van fluorescerende kleurstof in de synaptische blaasjes. “Binnenin het blaasje heerst normaal een zure omgeving”, vertelt Jahn. “Maar bij exocytose wordt de inhoud snel geneutraliseerd. Als dat gebeurt, begint de aangebrachte kleurstof te fluoresceren. Met een speciale microscooptechniek kunnen we dat proces volgen. Tot nu toe is het probleem dat we geen individuele blaasjes kunnen zien. We werken er echter hard aan om met een nieuwe microscooptechniek wel één afzonderlijk blaasje te kunnen bekijken.”
Jahn’s onderzoeksgroep gebruikt verder ook kunstmatig gemaakte synaptische blaasjes. “Om te bewijzen dat een bepaald eiwit een bepaalde taak doet, moet je het geïsoleerd bestuderen. We stoppen eiwitten in kunstmatige membranen en proberen de exocytose te reconstrueren door kunstmatige blaasjes met een kunstmatig membraan te laten fuseren. Willen ze inderdaad met elkaar fuseren, en zo ja, hoe gebeurt dat? Welke eiwitten helpen bij de fusie? Ook de membranen zelf bestuderen we in isolatie. Alles volgens de reductionistische aanpak: bestudeer een eenvoudig subsysteem en relateer dat aan een biologische functie in het grotere geheel.” En dat moet met een interdisciplinair team van biologen, chemici en fysici gebeuren, benadrukt de neurobioloog. “Zo doen we dat in mijn onderzoeksgroep ook.”
Nieuwe medicijnen
Het begrijpen van de chemische communicatie tussen neuronen, is één doel. Het met medicijnen ingrijpen in dit proces is een ander doel: controle krijgen over het proces van exocytose. “Hoe krijgen we controle over exocytose? is een van de grote openliggende vragen”, zegt Jahn. “Als we eerlijk zijn, moeten we zeggen dat de huidige medicijnen in de neurologie en psychiatrie dicht aanliggen tegen voodoowetenschap. We begrijpen gewoon niet hoe ze werken.” Antidepressiva, bijvoorbeeld, werken maar bij zo’n vijftig tot zestig procent van de patiënten. Bij een boel mensen werken ze dus niet. En een placebomedicijn werkt ook al bij 35 procent.
De meeste geneesmiddelen zijn gericht op de receptoren van het ontvangende neuron, dus op de postsynaptische kant. “Maar recentere middelen zoals prozac”, zegt Jahn, “werken op de presynaptische kant, dus aan het uiteinde van het zendende neuron, precies waar de exocytose plaatsvindt. Niemand begrijpt waarom prozac als antidepressivum werkt en waarom een hoge concentratie van de neurotransmitter serotonine mensen blijer maakt. Het geneesmiddelenonderzoek dat zich richt op de presynaptische kant bevindt zich nog in de kinderschoenen, maar zal de komende tien jaar flink groeien. Wat daar zal uitkomen, kan ik absoluut niet voorspellen.”
Ook bij niet-psychiatrische hersenaandoeningen zoals herseninfarcten, zijn nieuwe medicijnen die ingrijpen op de chemische communicatie een noodzaak. Jahn: “Bij een herseninfarct krijgen bepaalde hersencellen te weinig zuurstof. Op dat moment laten ze in heel korte tijd een zeer hoge concentratie van neurotransmitters los. Een tot twee weken later beginnen ze af te sterven. Misschien heeft het een met het ander te maken. Op een of andere manier willen we in dat proces ingrijpen om het afsterven te voorkomen. Dat is van immens belang.”
Anderhalf pond denkvlees
De chemische signaaloverdracht tussen twee neuronen mag dan wel de elementaire bouwsteen in de hersenen zijn, uiteindelijk gaat het toch om hoe alle honderd miljard hersencellen met elkaar samenwerken. De grote uitdaging voor de 21e eeuw is daarom om van het niveau van de enkele hersencel weer terug te gaan naar de complete hersenen met al hun prachtige vermogens, maar ook met hun nukken en grillen. Hoe ontstaat het bewustzijn? Hoe ontstaan geheugen, waarneming, taal en emotie? Hoe kunnen de hersenen leren?
Hoe de antwoorden op deze vragen ook precies uitvallen, één ding is al duidelijk: het begrip ‘ziel’ of ‘geest’ – een of andere niet-materiële entiteit die los staat van de hersenen – is overbodig geworden. We mogen dan nog lang niet alles weten over het functioneren van de hersenen, meer dan een kleine anderhalf pond denkvlees is er niet. Dat is een belangrijke – hoewel nogal geruisloos verlopen – revolutie die het moderne hersenonderzoek teweeg heeft gebracht.
Daarmee is het de derde wetenschappelijke revolutie die de mens noopt tot grote bescheidenheid, of we dat nou leuk vinden of niet. Copernicus heeft de mensheid laten zien dat de aarde niet het centrum van het universum is. Darwin haalde de veronderstelde unieke positie van de mens onderuit door hem te plaatsen in een lange evolutionaire reeks van levende organismen, waarvan de aap de meest recente voorvader is. Het hersenonderzoek laat zien dat wat wij zo lang gekoesterd hebben als ‘geest’ of ‘ziel’, niet meer is dan een illusie. En bewustzijn is niets anders dan wat alle met elkaar communicerende hersencellen samen produceren. Maar dat doet niets af aan wat mensen zelf denken en voelen. De zon zien opkomen in de bergen, blijft even mooi als het altijd is geweest, ook als we precies begrijpen hoe hersencellen met elkaar praten.
[Kader:]
Het geheugenmolecuul
Dat je met diermodellen kunt begrijpen hoe menselijk leren werkt, daar geloofden biologen en psychologen in de jaren vijftig en zestig niets van. Menselijk leren, dat was uniek voor mensen. Neurobioloog Eric Kandel had een heel andere opvatting. Op evolutionaire gronden was hij er van overtuigd dat er aspecten van het menselijk leervermogen moesten zijn die op moleculair en cellulair niveau identiek zijn bij lagere diersoorten. De mens is immers geëvolueerd uit veel eenvoudiger organismen.
Kandel koos uiteindelijk voor de zeeslak als eenvoudig diermodel. Het beestje heeft slechts twintigduizend neuronen, tegenover honderd miljard bij de mens. Dat maakt het onderzoek een stuk makkelijker. Hij bestudeerde vervolgens hoe eenvoudige kieuwreflexen van de zeeslak konden veranderen door verschillende, primitieve vormen van leren, onder andere via de klassieke truc van de conditionering. Zo ontdekte hij dat tijdens het leren de synaptische verbinding tussen zenuwcellen werd versterkt. Hoe meer oefening, hoe sterker de verbinding wordt, dat wil zeggen: hoe gemakkelijker de elektrochemische communicatie verloopt. Kandel slaagde er zo als een van de eersten in om een moleculair model voor een eenvoudig geheugen op te stellen.
Via experimenten aan slechts twee neuronen uit de zeeslak ontdekte hij nog veel meer, met in theorie verregaande consequenties. Wanneer hij één enkel molecuul, creb genaamd, blokkeerde, konden de twee neuronen niet meer met elkaar communiceren. creb bleek genen aan te zetten die nodig zijn voor het produceren van eiwitten, die op hun beurt een blijvende verbinding tussen neuronen tot stand brengen. Precies wat nodig is voor een langetermijngeheugen! Zonder creb bleek er geen langetermijngeheugen mogelijk. creb als geheugenmolecuul. Dat was een revolutionaire ontdekking, waarvoor hij in 2000 samen met twee collega’s de Nobelprijs voor geneeskunde kreeg.
Daarna ontdekte Kandel een ander molecuul dat de werking van creb juist onderdrukt. Toegediend aan muizen, bleken deze net geleerde taken bijna gelijk weer te vergeten. Een vergeetmolecuul, kortom.
Kandel realiseerde zich welke mogelijkheden geheugen- en vergeetmoleculen bij mensen kunnen hebben, en begon samen met enkele anderen het bedrijf Memory Pharmaceuticals. Dat bedrijf legt zich toe op het ontwikkelen van een geheugenpil. De geheugenpil zou de vorming van creb moeten bevorderen en zo een uitkomst zijn voor mensen die kampen met geheugenverlies. Uiteraard zitten aan dit soort toepassingen wel nog allerlei ethische haken en ogen.
